在一项新的研究中,德国隆德大学的干细胞科学家们探索了基因组的非编码区——以前被认为是无功能的“垃圾”DNA——的作用,发现人类和黑猩猩以不同的方式使用他们的非编码DNA的一部分。他们声称,这影响了人类大脑发育的方式和时间。

黑猩猩是我们现存的近亲。尽管我们的DNA有显著的相似之处,蛋白质编码基因也几乎没有差异,但人类的前脑比黑猩猩的更大、更复杂。

杰可布森,约翰博士,隆德大学神经科学教授,他是这篇论文的第一作者说,“在此之前,研究人员一直在寻找答案在具有基因的DNA的一部分是,那只会让我们整个的百分之二检查DNA和蛋白质本身寻找差异的例子。”

在这项新的研究中,研究人员发现了一种称为ZNF558的转录调节蛋白,该蛋白在人类前脑神经祖细胞中表达,但在黑猩猩前脑神经祖细胞中不表达。最初,大约1亿年前,ZNF558进化为调节一个转座因子家族的表达,但现在它调节一种称为SPATA18的基因调节线粒体的选择性分解。

ZNF558本身的表达受DNA中一种称为VNTR的非编码结构元件的大小控制。VNTR是可变数量串联重复序列的缩写,在黑猩猩中比在人类中长。VNTRs,也被称为小卫星,是一系列的DNA序列,其中一个短的核苷酸序列是连续重复的,个体之间的长度不同。

这项研究发表在一篇题为ZNF558基因座的一个顺式结构变异控制着人类大脑发育中的一个基因调控网络,”发表在《华尔街日报》上细胞干细胞并提供了DNA结构变异如何建立影响人类大脑进化的调节网络的机制性见解。雅各布森认为,这些见解可能有助于以遗传学为基础回答有关精神疾病的问题,如精神分裂症,这似乎是人类特有的。

作者显示ZNF558在维持正常线粒体功能中起作用。在大脑类器官的实验中,他们显示,如果ZHF558功能丧失,在分化的早期,类器官会变小,转录组学分析表明在分化的后期存在更成熟的神经元。根据这些观察结果,研究小组得出结论,ZNF558在早期人脑发育过程中影响发育时间。

“我们没有研究活人和黑猩猩,而是使用在实验室中培养的干细胞。干细胞是由我们在德国、美国和日本的合作伙伴从皮肤细胞中重新编程而成的。然后我们检查了已经发育成脑细胞的干细胞,”雅各布森解释说。

该团队在通过黑猩猩和人类诱导多能干细胞(IPSC)分化建立的前脑神经祖细胞(FBNPC)的细胞培养中进行了实验。为了证明它们的分化方案是可重复的,并且产生了适合于比较分析的人类和黑猩猩FBNPC的时间和特征匹配的同质培养物,他们进行了免疫细胞化学和转录组分析。

ZNF558表达受下游非编码重复元件(VNTR)的大小控制[来源:Jakobson等人,2021/细胞干细胞]
雅各布森说:“人类大脑进化的基础是遗传机制,这可能比之前认为的要复杂得多,因为人们认为答案就在那2%的(蛋白质编码)遗传DNA中。我们的研究结果表明,对大脑发育有重要意义的部分可能隐藏在被忽视的98%中,而这98%似乎很重要。这是一个令人惊讶的发现。”

这项研究的潜在动力在于需要理解是什么使我们成为人类。雅各布森说:“我相信大脑是理解人类之所以成为人类的关键。人类是如何以这样一种方式使用大脑来建设社会、教育子女和发展先进技术的?这很吸引人!”